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杨素出身士族，祖父杨暄，官至北魏辅国将军、谏议大夫。父亲杨敷，为北周汾州刺史。杨素“少落拓，有大志，不拘小节”(《隋书·杨素列传》)。时人多未知之，唯其从叔祖北魏尚书仆射杨宽深异之，每次在子孙面前提起杨素时总说：“处道当逸群绝伦，非常之器，非汝曹所逮也”(《隋书·杨素列传》)。 后与安定人牛弘(后任隋朝礼部、吏部尚书)同窗共读，知识渊博，在文学、书法上均有造诣，史书称其“研精不倦，多所通涉。善属文，工草隶，颇留意于风角。美须髯，有英杰之表”(《隋书·杨素列传》)。时北周大冢宰宇文护把持朝政，引其为中外记室，后转礼曹，加大都督。
北周天和七年(公元572年)三月，北周武帝宇文邕诛杀宇文护亲掌朝政，杨素因曾受到宇文护的重用，所以遭到株连。此时，杨素以其父杨敷死于北齐，但未受朝廷追封，便上表申诉。周武帝不理。杨素再三上表，周武帝大怒，下令杀杨素。杨素高声地说：“臣事无道天子，死其分也”(《隋书·杨素列传》)。周武帝闻后，对杨素刮目相看，赦其无罪，并追赠其父为大将军，谥忠壮。拜杨素为车骑大将军、仪同三司，并逐渐对其有了好感。周武帝又令杨素起草诏书，素下笔成章，文词华丽，周武帝赞扬道：“善自勉之，勿忧不富贵。”而杨素却回答说：“臣但恐富贵来逼臣，臣无心图富贵”(《隋书·杨素列传》)。北周建德四年(575年)七月，周武帝率军攻北齐，杨素请求率其父旧部为先锋，周武帝从之，赐以竹策，并说：“朕方欲大相驱策，故用此物赐卿”(《隋书·杨素列传》)。杨素随齐王宇文宪攻北齐河阴(今河南洛阳东北)，因功封清河县子，邑五百户。同年授司城大夫。
北周建德五年(576年)十月，杨素再次随宇文宪攻北齐，克晋州(治白马城今山西临汾境)。宇文宪屯兵栖原，北齐帝高纬率诸军自晋阳(今山西太原)向晋州进发。宇文宪闻北齐军主力至，大惧，乘夜而逃，结果为北齐军追上，北周军多被击溃。杨素与骁将十余人尽力苦战，宇文宪方得以解围。此后，杨素更是屡立战功。北齐灭亡后，杨素加上开府，改封成安县公，邑千五百户，赐以粟帛、奴婢、杂畜。
北周建德六年(577年)十月，陈宣帝陈顼闻北周灭北齐， 杨素即乘机争夺淮北地区，遂派名将吴明彻率军北伐。吴明彻军至北周吕梁(今江苏徐州东南)，击败徐州总管梁士彦，进围彭城(今江苏徐州)。北周建德七年(578年)二月，杨素随上大将军王轨前去救援，最终大破陈军，俘主将吴明彻。杨素遂治东楚州事。其弟杨慎被封为义安侯。陈将樊毅筑城于泗口，杨素将其击走之，并将所筑之城全部毁坏。
北周宣政元年(578年)六月，周武帝去世，周宣帝继位。宣帝即位后，杨素袭父爵临贞县公，并以其弟杨约为安成公。北周大象元年(579年)，杨素随上柱国韦孝宽攻陈淮南(泛指今淮河以南地区)，其中杨素率军攻克盱眙(今江苏盱眙东北)、钟离(今安徽凤阳东北)。
北周大象二年(580年)五月十一日，北周宣帝宇文赟病死。周静帝宇文衍年幼，左丞相杨坚专政。杨素知杨坚甚得众心，且有称帝之意，遂主动投到杨坚门下，与其深自结纳。杨坚也知杨素之才，对其也非常器重，不久便以杨素为汴州刺史。
杨素在上任途中行至洛阳时，方知相州(治邺城)总管尉迟迥等举兵反杨坚。尉迟迥原为北周文帝宇文恭的外甥，位望素重，杨坚恐其有异图，遂以会葬宣帝为名，诏使其子尉迟敦召尉迟迥入朝；并以韦孝宽为相州总管赴邺(今河北临漳西南)取代尉迟迥。六月，尉迟迥恐杨坚专权对北周不利，公开起兵反对杨坚。荥州刺史宇文胄据武牢以应尉迟迥，使杨素无法前行。
七月十日，杨坚调发关中兵，令韦孝宽为行军元帅，杨素与郕公梁士彦、乐安公元谐、化政公宇文忻、濮阳公宇文述、武乡公崔弘度、陇西公李询等皆为行军总管，率军讨伐尉迟迥。旋拜大将军，领河内兵攻打宇文胄，破斩之。迁徐州总管，进位柱国，封清河郡公，邑二千户。其弟杨岳也被封为临贞公。
北周大定元年(581年)二月，大丞相杨坚受禅登基，改元开皇，是为隋文帝，并加杨素上柱国。并参与了隋朝法律的修定。开皇四年(584 年)，拜御史大夫。由于其妻郑氏是个悍妇，杨素一次与其吵架说了一句：“我若作天子，卿定不堪为皇后”(《隋书·杨素列传》)。结果被其妻告发，杨素因此获罪，并被免官。
此次经历，险些毁了杨素的前途。好在隋文帝一直准备灭亡陈朝，统一中国，杨素曾数次献伐陈之策，此次被免官后，杨素并没有闲著，再次献伐陈之策。开皇五年(585年)十月，杨素任信州总管，经略长江上游，并赐钱百万、锦千段、马二百匹而遣之。
开皇七年(587年)，杨素、与尚书左仆射高颎、吴州总管贺若弼及光州刺史高劢、虢州刺史崔仲方等争献平陈之策。杨素在永安，(巴东郡，今重庆市奉节县东) 建造“五牙”(上起楼五层，高百余尺；左右前后置六拍竿，并高五十尺，容战士八百人)、“黄龙”等战船，加强水师，作灭陈准备。并故意在江中漂下造船废料，以威慑陈人。
开皇八年(588年)三月，隋文帝下诏，列举陈后主罪行又送玺书暴其罪恶20条，并将诏书在江南散发30万份，以争取人心。十月，杨坚在寿春(今安徽寿县)设淮南行台省，以晋王杨广为行台尚书令，主管灭陈之事。杨素与杨广、秦王杨俊并为行军元帅，高颎为晋王元帅长史，右仆射王韶为司马，集中水陆军 51.8万，统由杨广节度，东至大海，西到巴、蜀，旌旗舟楫，横亘数千里。隋军自长江上游至下游分为8路攻陈，其中杨素指挥水军主力，出巴东郡，顺流东下，负责消灭长江及沿岸陈水陆军。十一月，杨坚至定城(今陕西华阴东)誓师，准备渡江的各路隋军进抵长江北岸，完成进攻准备。
十二月上旬，杨素按隋灭陈作战部署，首先率舟师自巴东郡东下三峡，在长江上游发起攻势作战。军至流头滩(又名虎头滩，今湖北宜昌西北)，陈将戚昕率青龙战船百余艘、战士数千人坚守前方狼尾滩(今湖北宜昌西北长江中)，以遏隋军。狼尾滩地势险峭，水流湍急，易守难攻，诸将皆患之。杨素认为：“胜负大计，在此一举。若昼日下船，彼则见我，滩流迅激，制不由人，则吾失其便”(《隋书·杨素列传》)。于是决定采用水陆协同，分进合击的方针，乘夜突袭，将其击败。杨素率黄龙战船数千艘，利用夜暗，令将士衔枚开进，实施正面突破；令开府仪同三司王长袭率步兵由长江南岸攻击戚昕别栅；令大将军刘仁恩率甲骑自江陵(今属湖北)西进，沿长江北岸进击陈军白沙(今宜昌东)要点。隋军水陆配合，于次日拂晓，一举击败戚听所部。戚听逃走，部属全部被俘。杨素对俘虏不杀不辱，慰劳后全部释放。秋毫不犯，陈人大悦。此战，杨素恰当选择进攻时机，以水军突袭与两岸步、骑兵协同攻击，速战速决，取得首战胜利，为灭陈战争发展创造了有利条件。实行优待俘虏政策，有利于争取更多的陈军将士。
杨素率水军继续顺江东下，一时“舟舻被江，旌甲曜日”(《隋书·杨素列传》)。杨素坐平乘大船，容貌雄伟，陈人望之惧曰：“清河公即江神也”(《隋书·杨素列传》)。陈荆州刺史陈慧纪派南康内史吕忠肃率军屯守歧亭(今长江西陵峡口)，在两岸岩石上凿孔，系三条铁索横截江面，阻遏隋军战船。为固守峡口，吕忠肃将自己私产全部捐出充军，所以陈军斗志颇高，防御也很严密。开皇九年(589年)正月，杨素分兵一部与大将军刘仁恩军相配合，猛攻陈军岸上栅障营垒，吕忠肃率军据险抵抗，激战40余次，隋军伤亡惨重，死5000余人。陈军尽割死者之鼻以邀功求赏，激起隋军愤怒，拚死力战，多次获胜。所俘陈军将士，杨素则全部释放。在隋军猛烈攻击下，吕忠肃被迫放弃营栅，连夜逃走。杨素令士卒毁掉栏江铁索，继续沿江而下。
吕忠肃退据荆门之延洲(今湖北枝江附近长江中)，依恃荆门山险要地形，再次阻遏隋军。杨素派善于驾舟的巴延士卒1000人，乘“五牙”战舰4艘，用舰上拍竿击碎陈战船10余艘，俘2000余人，再次大破吕忠肃军，吕忠肃只身逃走。驻守江南岸安蜀城(今湖北宜都西北长江南岸)的陈信州刺史顾觉，也弃城逃走。屯守公安(今湖北公安西北)的陈慧纪见形势不利，烧掉储蓄，率军3万、战船千余艘，顺流东撤，企图入援建康(今南京市)，被秦王杨俊军阻于汉口(今湖北汉水入长江之处)以西。巴陵以东，无敢守者。陈湘州刺史，岳阳王陈叔慎亦降于杨素。此战，杨素、刘仁恩以水军、步兵相配合，先击破陈军江岸据点，再以水军战船接舷战，大破敌军。隋大型战舰“五牙”及重型拍竿装备在作战中显示了威力。优俘政策对瓦解陈军、配合军事进攻，具有积极作用。至此，长江上游为隋军所控制，阻止了上游陈军的东援，保障了下游主力的渡江作战。
隋军在长江上游作战获胜后，杨素一面率主力沿江东下，与秦王杨俊会师于汉口(时下游隋军已攻占建康)，一面派兵南下略地，扩大战果。二月初又派薛胄、刘仁恩率军进击湘州。隋军一举击败出城迎战的陈湘州助防遂兴侯陈正理和樊通军，薛胄等乘胜入城，俘陈叔慎。刘仁思军再破邬居业于横桥(今湖南常德)，擒邬居业等。湘州等地的平定，为隋进军岭南准备了前进基地。
还军，杨素因战功卓著被进爵郢国公，邑三千户，真食长寿县千户。以其子杨玄感为仪同，杨玄奖为清河郡公。赐物万段，粟万石，加以金宝，又赐陈主妹及女妓十四人。杨素又上言：“里名胜母，曾子不入。逆人王谊，前封于郢，臣不愿与之同”(《隋书·杨素列传》)。于是改封越国公。六月，拜纳言；开皇十年(590 年)七月，转内史令。
江南自东晋以来，世家士族一直欺压寒门庶族。隋灭陈统一中国后，南方士族豪强因对隋实行的限制政策不满，便利用民间对隋欲移民关中流言的惊恐心理，乘机煽动叛乱。十年十一月，婺州(治今浙江金华)汪文进、越州(治今浙江绍兴)高智慧、苏州沈玄侩等均举兵反隋，自称天子，署置百官。蒋山(今南京钟山)李忮、乐安(今浙江仙居西)蔡道人、温州沈孝彻、泉州(治今福州)王国庆等，都自称大都督，起兵攻陷州县，反乱大抵遍及原陈属地。其规模大者数万人，小者数千人，互相呼应，残杀隋朝官吏。面对如此严峻的形式，隋文帝遂命杨素为行军总管率军平叛。
杨素率军由杨子津(今江苏扬州南)渡江，首先击破叛军朱莫问(自称南徐州刺史)于京口(今江苏镇江)。继而击败晋陵(今江苏常州)顾世兴，顾世兴率其都督鲍迁等再战，杨素击破之，俘鲍迁以下3000余人。又进击无锡叶略，平之。时沈玄侩、沈杰等等正围攻苏州，刺史皇甫绩屡战不利，杨素军赶到将其击败，沈玄侩逃至南沙人陆孟孙处，杨素进击陆孟孙于松江，大破之，生擒陆孟孙、沈玄侩。黟、歙叛军沈雪、沈能据栅自守，又攻拔之。
高智慧(自称东扬州刺史)率部据守浙江(今钱塘江)东岸营垒，屯据要害，周围百余里，船舰千艘，遮盖江面，鼓噪而进。子总管来护儿建议：“吴人累锐，利在舟楫。必死之贼，难与争锋。公且严阵以待之，勿与接刃，请假奇兵数千，潜度江，掩破其壁，使退无所归，进不得战，此韩信破赵之策也”(《北史·来护儿列传》)。杨素纳其言，并命其率轻型战船数百艘，偷渡浙江，以奇兵突袭，并焚烧高智慧后方营垒，使其恐惧不安；杨素则乘机率军从正面突击，大败高智慧军。尔后，杨素派行军总管史万岁率军2000人进攻婺州，自率主力由海道追击逃入海中的高智慧，直趋温州。高智慧来战，杨素将其击败，俘数千人。而后又平定蔡道人、汪文进。杨素在温州击败沈孝彻后，便由陆路转向天台、临海(今属浙江)，继续追击反隋散兵，前后战斗达100多次。高智慧退守闽、越。
此时隋文帝考虑到隋军长时间征战，便诏令杨素入朝。同时加其子杨玄感为上开府，赐彩物三千段。而杨素则认为：“余贼未殄，恐为后患”(《隋书·杨素列传》)，便上书请求暂缓返京，继续剿匪。隋文帝对杨素此举非常赞赏，便下诏说：“朕忧劳百姓，日旰忘食，一物失所，情深纳隍。江外狂狡，妄构妖逆，虽经殄除，民未安堵。犹有贼首凶魁，逃亡山洞，恐其聚结，重扰苍生。内史令、上柱国、越国公素，识达古今，经谋长远，比曾推毂，旧著威名，宜任以大兵，总为元帅，宣布朝风，振扬威武，擒剪叛亡，慰劳黎庶。军民事务，一以委之”(《隋书·杨素列传》)。杨素继续率军由会稽(今浙江绍兴)走海道向泉州追击。
时泉州人王国庆为南安豪族，杀刺史刘弘，据州为乱，各处逃亡的叛军皆附于他。王国庆自以为海路险阻，而隋军多为北方人，不习海战，遂不设防。杨素率水师从海道掩至，王国庆大惊，弃州逃跑，其众或入海岛，或守溪洞。于是杨素分遣诸将，水、陆分进追捕。并派人密劝王国庆：“尔之罪状，计不容诛。唯有斩送智慧，可以塞责”(《隋书·杨素列传》)。王国庆遂抓获高智慧，送交隋军，杨素将其斩首，余众全部投降，至此，江南全部平定。此战，杨素辞谢回朝休养诏令，坚持除恶务尽，连续追歼彻底平定江南之乱，对巩固隋朝统一，发展生产具有积极作用。隋文帝派左领军将军独孤陀迎至浚仪犒劳隋军，待回京后，问者日至。隋文帝再封杨玄奖为仪同，赐黄金四十斤，加银瓶，实以金钱，缣三千段，马二百匹，羊二千口，公田百顷，宅一区。
开皇十二年(592年)十二月，杨素代苏威为尚书右仆射，与尚书左仆射高颎同掌朝政。
杨素性疏而辩，朝臣之中，颇推高颎，敬牛弘，厚接薛道衡，蔑视苏威。其余的大臣民，多被其凌轹。其才艺风调，优于高颎，至于治理国家，则远不如高颎。
开皇十三年(593年)二月，隋文帝在岐州之北建仁寿宫，令杨素监造。杨素奏请莱州刺史宇文恺检校将作大匠，记室封德彝为土木监。杨素为巩固其政治利益，讨好隋文帝，遂“夷山堙谷以立宫殿，崇台累榭，宛转相属”。又“役使严急，丁夫多死，疲屯颠仆，推填坑坎，覆以土石，因而筑为平地。死者以万数”(《资治通鉴·卷第一百七十八》)。
开皇十五年(595年)三月，仁寿宫建成，隋文帝至仁寿宫。时值天热，“役夫死者相次于道，杨素悉焚除之”(《资治通鉴·卷第一百七十八》)。其残暴程度令人发指。此前隋文帝先派高颎前去视察，高颎据实回报：“颇伤绮丽，大损人丁”(《隋书·杨素列传》)，隋文帝心中不悦。待隋文帝至仁寿宫，见宫殿如此奢华，大怒道：“杨素殚民力为离宫，为吾结怨天下”(《资治通鉴·卷第一百七十八》)。杨素惶恐无比，担心受责备，一时束手无策，便向封德彝请教。封德彝为人邪辟，多阴谋，便对杨素说：“公勿忧，俟皇后至，必有恩诏。”杨素即于北门拜见独孤皇后说：“帝王法有离宫别馆，今天下太平，造此一宫，何足损费” (《隋书·杨素列传》)！次日，隋文帝果召杨素问之，独孤皇后则在傍为杨素辨解：“公知吾夫妇老，无以自娱，盛饰此宫，岂非忠孝”(《资治通鉴·卷第一百七十八》)！结果杨素不但没有获罪，反而被赐钱百万，锦绢三千段。从此，杨素更得隋文帝的信任。而杨素则恃财凌物，对众人多有凌侮，唯独重赏了帮其大忙的封德彝。封德彝从此成为杨素的心腹，杨素常与其议论宰相职务，终日忘倦，还抚其床说：“封郎必当据吾此座”(《资治通鉴·卷第一百七十八》)。封德彝在杨素的推荐下，被隋文帝擢升为内史舍人。
自开皇初年起，隋采纳长孙晟之谋，一直对突厥施用离间计，使其内部长期混战不休。开皇十七年(597年)，隋文帝允许都兰可汗之弟突利可汗娶隋安义公主为妻，并故意予以优厚礼遇，借以离间都兰可汗。都兰可汗果被激怒，乃断绝朝贡，多次骚扰隋边。
开皇十九年(599年，《隋书·杨素列传》记载为十八年，有误)二月，突利可汗奏报都兰可汗制造攻城器械，准备攻击大同城(在今内蒙乌拉特前旗东北)。隋文帝命汉王杨谅为元帅(实际未亲临前线)，以杨素出灵州(治回乐，今宁夏灵武西南)，尚书左仆射高颎出朔州(治善阳，今山西朔县)，上柱国燕荣出幽州(治蓟县，今北京城西南)，三路进击突厥。
都兰可汗得知隋军来攻，与达头可汗结盟，合兵掩击突利可汗。四月，杨素军在灵州以北地区与达头可汗部遭遇。在此之前，隋将在与突厥交战时，因担心突厥彪悍的骑兵来往冲杀，都采用战车、骑兵和步兵相互交叉配合的阵法，阵外四周遍设鹿角、蒺藜等物，骑兵留在最里面。杨素认为：“此乃自固之道，非取胜之方也” (《隋书·杨素列传》)。遂抛弃这种自我保守的落后阵法，改变战术，下令各军摆开骑兵阵势。达头可汗闻之大喜道：“此天赐我也”(《隋书·杨素列传》)，并下马仰天而拜，即率l0余万精骑直扑隋军。上仪同三司周罗睺看到突厥求胜心切，阵形不整，乃请令率精骑迎击，杨素指挥大军随后继进，大败突厥，达头可汗带著重伤逃跑，其众死伤不可胜数，号哭而去。另一路隋军在高颎的率领下，也大破突厥，都兰可汗败逃，后被其部下所杀。隋军追过白道(内蒙呼和浩特西北)，越过秦山(今内蒙大青山)700余里，然后还师。十月，隋册封突利可汗为启民可汗，并令长孙晟率5万人在朔州西北筑大利城(今内蒙古和林格尔西北土城子)给启民可汗驻守，令其招抚突厥其它部落，为分化瓦解突厥，促进民族融合起了重要作用。杨素在此战中，敢于弃陈旧落后的车、骑、步互相卫护的保守阵法，大胆使用骑兵突击，取得大胜，再一次显了其杰出的军事才能。战后，隋文帝下诏褒奖，赐杨素缣二万匹，及万钉宝带。加其子杨玄感位大将军，杨玄奖、杨玄纵、杨积善皆为上仪同。
杨素“多权略，乘机赴敌，应变无方”(《隋书·杨素列传》)。同时治军严整，其部如有违犯军令者，立斩不赦，而绝不宽容。每次作战前都寻找士兵的过失，然后杀之。每次多者百余人，少也不下十几人。由于杀人过多，以至“流血盈前”，而杨素却言笑自若。两军对阵时，杨素先令一二百人前去迎敌，若取胜也就罢了，如不胜而败逃者，无论多少，全部斩首。然后再令二三百人迎敌，不胜则照杀不误。所以杨素的部下对他极其敬畏，作战时皆抱必死之心，所以战无不胜，称为名将。杨素当时正受宠幸，隋文帝对他言听计从，所以杨素征战的将士，都微功必录。而其他的将令虽有大功，但都被文官谴却。所以杨素虽严厉凶狠，但由于他能够恩威并施，所以将士皆愿随其征战。
开皇二十年(600年)四月，步迦可汗率兵进犯隋边。隋文帝命杨素隋晋王杨广出灵州(治回乐，今宁夏灵武西南)，同时又令汉王杨谅、柱国史万岁出朔州(治善阳，今山西朔县)，合击步迦可汗。杨广为培植自己的势力，亲自与杨素结交，杨素也知杨广有夺位之心，遂投其门下。
后文帝废太子勇，立次子广为太子，杨素参与其事。四年七月，文帝病逝，隋炀帝杨广即位。八月，并州总管汉王谅举兵反，炀帝以杨素为并州道行军总管，讨平汉王谅。大业元年（605年），杨素为尚书令，与宇文恺等奉诏营建东部。次年又进位司徒，改封楚公，同年病死。杨素贪财货，营求产业，邸店田宅以千百数，东西京居宅侈丽，家僮数千，姬妾众多。杨素工草隶书，善属文，有集十卷，今不存。子杨玄感，大业中反隋，兵败被杀。